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耳蜗力学研究进展705曲线的斜坡上无论高频还是低频都是类似的 但

gecimao 发表于 2019-07-07 22:18 | 查看: | 回复:

  耳蜗力学研究进展705曲线的斜坡上无论高频还是低频都是类似的 但盖膜的调谐曲线与神经纤维调谐曲线相比 明显不尖锐 这种差异可能预示着 即使是目前认为最有效的可用数据 也可能低估了在耳蜗顶端特征频率附近盖膜振动的灵敏度和频率调谐 然而 在接近豚鼠耳蜗顶端的极性位置处 无论对声音的响应是否是线性的 或者

  耳蜗力学研究进展705曲线的斜坡上无论高频还是低频都是类似的 但盖膜的调谐曲线与神经纤维调谐曲线相比 明显不尖锐 这种差异可能预示着 即使是目前认为最有效的可用数据 也可能低估了在耳蜗顶端特征频率附近盖膜振动的灵敏度和频率调谐 然而 在接近豚鼠耳蜗顶端的极性位置处 无论对声音的响应是否是线性的 或者在体内测量还是离体测量 机械响应的调谐锐度与正常听觉神经纤维阈值的调谐锐度是一致的 适当地讲 所有听觉神经纤维响应特征都表现出特征频率处的特异性 即对相对于特征频率的刺激频率具有依赖性 许多其他听觉神经纤维响应属性 如突触延迟 不应性 饱和率和校正 相位锁定衰减 作为刺激频率增加的函数 不具有特征频率处的特异性 因此 可能起源于基底膜以外的部位 如内毛细胞及突触 许多引人注目的听觉神经纤维的非线性响应特征 如速率 强度函数中的凹谷和相关的相位转换 可能表明耳蜗分区微观力学包含多个模式 通过两个或多个不同的途径 将基底膜振动传输到内毛细胞纤毛上 事实上 2011年 Lamb等 建立了一个双行波模型很好地论证了耳蜗振动存在多个模式的合理性 电转换与主动反馈71Corti器的机械反馈与放大如今 “耳蜗放大器”在耳蜗力学中占有主导地位 虽然“耳蜗放大器”一词显然是Davis在1983年杜撰的 但Gold早在1948年就已经以一个力 电反馈过程正式提出了耳蜗放大器一词 25 抵消了黏性阻尼 否则基底膜振动会衰减和失谐 23 作为区别于“第二滤波器”的耳蜗放大器 通过“反向传输” 提供了基底膜振动的一个主动反馈过程 生物 或许是电、能量转换为机械振动 虽然耳蜗放大器对不同的人意味着不同的事情 一个简单的定义指出 这是一个正反馈过程 增强了基底膜对低强度刺激的响应灵敏度 在讨论耳蜗放大器存在的证据时 从名称上区分这样一个相关联的概念是非常有必要的 前面充分地讨论了耳蜗顶端和底端压缩非线性的特征 至少在耳蜗底端 压缩非线性、高灵敏度 以及尖锐的频率调谐似乎是密不可分的 所以 一旦这3个属性之一由于耳蜗受到损害而被彻底破坏 那么其他两个也将被破坏或被大幅削减 因此 压缩非线性的存在可能是耳蜗放大器活性的一个指标 然而 还可以设想 饱和度 在中等强度或高强度刺激水平下的基底膜振动的衰减 可能会出现独立的放大 什么验证了这一观点 即压缩非线性的信号放大在损害了功能的耳蜗中 非线性被破坏主要是由于对低水平刺激的响应灵敏度降低了 这样的效果显然是与来自Corti器的主动反馈中存在一个放大器和点的存在是一致的 增强了基底膜的振动 1死亡和手术创伤对基底膜灵敏度的影响直到20世纪80年代大多数基底膜振动的研究 除了那些关于松鼠猴的研究以外 报道了对声音响应的线性、灵敏度低和调谐较差等特点 事后看来 由于实验操作过程中造成耳蜗损伤 显然是不能成功描述体内基底膜振动响应的灵敏度和非线性 在一个独立的、灵敏的、频率特定的耳蜗功能测量中 开始变得明显 探针诱发的复合动作电位阈值 都表现出与基底膜灵敏度具有良好的相关性 基底膜压缩非线性是由Rhode在松鼠猴耳蜗的研究中发现的 但在其死亡后的几分钟内就消失了 近期耳蜗底端的测量大多与Rhode在1973年研究得到的数据是相符的 这表明 死后的响应表现出对特征频率附近的低强度刺激水平的响应灵敏度有很大的衰减 尖锐的调谐散失 在很多灵敏频率开始以大约1 5个倍频程的幅度下移 对于特征频率处的低强度水平刺激 死亡降低的灵敏度高达65 81dB 在栗鼠耳蜗顶端 只有当Corti器和前庭膜所受创伤非常小时才能记录到非线性振动 响应最初表现出压缩非线性 但是随着时间的持续往往成为线性和低灵敏度 同样 在豚鼠耳蜗顶端 只有在较为理想的实验条件下 才能表现出延伸非线声音过刺激对基底膜灵敏度的影响哺乳动物耳朵在强声环境下曝光会产生暂时或永久的听阈提高 很显然 这种听阈提高起源于耳蜗 由于声音曝光过度 导致听觉神经纤维和毛细胞对声音的响应出现可比的阈值转移 通过有限的方法 在两只豚鼠、一只猫的耳蜗中 声音过刺激对体内基底膜振动的影响已经进行了测量 并且在栗鼠耳蜗中进行了更广泛的研究 在对栗鼠的研究中 使用了纯音刺激和点击音刺激 在强烈的纯音下暴露耳朵 造成了严重但是暂时性的以基底膜记录位置的特征频率为中心的听阈转移 706力学与实践2014年第36卷声音过刺激对基底膜响应的影响与死亡对基底膜响应的影响非常相似 响应是线性的 特征频率处灵敏度降低 有广泛的频率调谐 有相位转移 且对一个频率的峰值响应比对特征频率的响应低大约0 5个倍频程 16 总体而言 声音过刺激对基底膜的影响 占了相应的听觉神经纤维影响的大多数 但不是全部 而且与它们的心理物理学相关 包括著名的伴随着暂时性听阈升高的“半倍频转移”特性 基底膜影响不能解释听觉神经纤维自发活动变化或引起的阈值改变 以及在频率远低于特征频率处的过灵敏性 3耳蜗灵敏度的药理操控呋塞米是一种“闭环抑制”利尿剂 可以通过取消耳蜗内电势 达到大幅但可逆的耳蜗功能改变效果 这降低了力 电转导的驱动 想必会导致内外毛细胞感受器电势的减少 并轮流改变了听觉神经纤维的灵敏度 67 有趣的是 高特征频率神经纤维在特征频率处的灵敏度改变大于其他频率 这一特定的频率改变的力学基础已经通过栗鼠静脉注射呋塞米的实验阐明 如图25所示 呋塞米引起大的但是可逆的基底膜在纯音和点击音刺激下响应的特征频率特定衰减和线呋塞米对基底膜响应的影响 虽然所有耳蜗灵敏度的操控点在提高基底膜振动中起到的作用大多 如声音过刺激产生的影响 和手术创伤或死亡一样 都不涉及直接的反馈本质 更具体地说 实验涉及了呋塞米 就几乎不可避免地暗示了 基底膜振动的灵敏度和非线性严重依赖于外毛细胞的感受器电位 呋塞米也能减少毛细胞的感受器电位 此外 考察直流电流作用于内毛细胞和外毛细胞后的差异 可以发现外毛细胞也会受到影响 将负直流电流注入前庭阶 一个类似于通过呋塞米降低耳蜗内电势的操作 导致基底膜 68 、内毛细胞和听觉神经纤维灵敏度在特定的特征频率上减少 相反 内毛细胞内由于注入电流而引起的响应的改变 没有导致特征频率处灵敏度的减少 值得注意的是 呋塞米对基底膜振动的大的影响 例如 在特征频率处最大振动幅值减少高达60dB 似乎是受相对小的毛细胞电位改变控制的 例如 如果呋塞米将耳蜗内电势降低至0 感受器电位将减小到只有50 或6dB 因为大约有一半驱动电流转导 即相对于淋巴液的外毛细胞的细胞内电势将不受影响 一个相对小的电流转导的衰减 会引起基底膜的机械振动幅值不成比例的大幅减少 这意味着 外毛细胞与基底膜之间的链接包含一个高增益主动反馈 奎宁能可逆地提高听阈并诱发耳鸣 虽然它不能减少耳蜗内电位 但是能直接影响到外毛细胞 栗鼠静脉注射奎宁 会导致基底膜振动响应线性化 扩大频率调谐 在特征频率处灵敏度衰减最高达15dB 无论是乙酰水杨酸 阿司匹林 和水杨酸 都能可逆地降低听觉灵敏度和频率选择精度 并且可能诱发耳鸣 这些影响的一个力学基础已经被证明 即淋巴管中灌注2 103mol 毫摩尔每升的水杨酸钠 会产生强烈的但是可逆的基底膜响应调谐的改变 在灌注的过程中 基底膜调谐变得更加广泛 在特征频率的灵敏度损失最高达45dB 表现出将特征频率向低频转移 并且在低频尾部 敏感度为10dB 有趣的是 水杨酸减少了电活动力和单独的外毛细胞的轴向刚度 这种影响或许会构成水杨酸诱导的基底膜响应 4基底膜响应相位的稳定性但有一个例外关于声音过度刺激对体内基底膜振动的影响的研究表明 灵敏度的损失伴随着相第6期马富银等 耳蜗力学研究进展707位滞后 以及特征频率附近相频曲线斜坡下降 群延迟 包括对中、低刺激强度水平的纯音的响应 以及特征频率附近频率的点击音刺激的响应中 相位滞后和群延迟下降在呋塞米作用后也很明显 关于死亡对耳蜗影响的一项调查表明 在所有测量频率内 活体耳蜗表现出的非线性 以及特征频率附近群延迟 都大大降低 通过对最新的一些研究的分析 发现只有一个是完全证实了这些结论的 其他研究并未发现死后的耳蜗在频率远低于特征频率下有相位延迟 在频率高于特征频率的频段观察到相位超前 而不是滞后 57 并且在很多时候 特征频率处也是一样 死亡并不能显著地改变在频率低于特征频率处的响应相位 但是在特征频率处 27kHz 导致了一个很大的相对相位超前 270 在死前 相位延迟从2 2圈处开始减小 死后 大约从1 5圈处就开始减小 死亡对点击刺激的响应相位的影响 57 与体内刺激强度增加对相位的影响有惊人的相似之处 当频率分别比特征频率低或高时 相对相位延迟和相位超前与特征频率处相比变化不大 这种变化与Rhode报道的死后特征频率附近相位斜坡减少是一致的 但是与其他研究者通过纯音刺激得到的结果都不一致 显然 不同的结果可以通过假定不同研究者在基底膜上测量到的振动是在死后不同时间内测量到的来调和 因为死后的过程是具有时间依赖性的 死后相位影响可能包括在突然死亡之后 在特征频率和高于特征频率处的相对相位超前 在大约一个小时以后 逐步变为在特征频率周围的所有频率的相位滞后 另外 相频曲线陡峭的斜率可能会被混淆地解释为对特征频率估计的错误夸大 例如 如果“线kHz 尸体的相位延迟就只有80 而不是18kHz正常特征频率下的270 5双音相互作用的稳定性之前所说的基底膜上的失真产物可以很好地被证明心理声学和神经生理性实验表明 失真产物起源于耳蜗 并像对纯音的响应一样在基底膜上传播 其中 最强的关于基底膜上失真产物传播的早期证据 也是基底膜振动和反馈链的证据 是当特征频率正好与可听阈升高的区域重合时 可听度被降低 通过记录患有毛细胞缺失的栗鼠耳蜗听觉神经纤维数据 得到了并行的结果 最近 有人进行了类似的耳蜗实验 通过尖锐的声音过刺激 有选择地降低耳蜗对主频纯音的灵敏度 f1和f2 在记录部位 通过选择使2f1 f2等于特征频率 在这种情况下 尽管对特征频率的纯音的响应没有大的影响 但是2f1 f2的失线的失真产物起源于耳蜗主频对应的特征频率附近位置 并且传播到特征频率等于2f1 f2的局部位置的观点 无论是双音抑制 还是对低频特征频率纯音响应的调制 都是特征频率所特有的 因此 在假设抑制和低频调制与非线性有着密切联系的前提下 在特征频率处基底膜响应的压缩增长在尸体上消失并不奇怪 并且 在体内 其强度在特征频率处与灵敏度有很好的相关性 62 64 6毒性制剂对颞骨制备试样的影响尽管是线性的颞骨制备试样对声音的力学响应可以通过将其暴露在毒性制剂中来改变 然而 在体内基底膜底端 变化并不大 而且与相同的损伤相比 有定性的差别 例如 把试样暴露在强声刺激环境下后 响应灵敏度总体上是增加的 这种灵敏度提高 与在活体耳蜗底端基底膜在过度刺激影响下的振动形成鲜明的对比 而且与神经生理学结果也不一致 包括一些通过颞骨制备试样发现的规律 和心理物理学声创伤相关 颞骨制备试样也用于研究奎宁产生的影响 再次得到了意想不到的结果 奎宁“在机械共振曲线的峰值处振动幅值和调谐锐度增加” 这种影响与基底膜底端部位发现的结果截然不同 奎宁影响的特殊性和颞骨制备试样过度刺激的影响 可能反映了至少与部分有血液供应情况下的相关功能相比的功能障碍 3基底膜振动传出控制耳蜗接受起源于脑干上橄榄复合体的双边传出的神经纤维支配内侧传出纤维起源于上橄榄复合体的大细胞内侧区域 并在外毛细胞底端的大量突触处终止 虽然还没有建立起一个描述橄榄耳蜗传出系统在听觉系统中的作用的函数 但有明确的实验证据表明 传出纤维对耳蜗的响应具有抑制作用 交叉橄榄耳蜗神经束 主要由内侧传出神经纤维形成 削弱了由点击声刺激产生的耳蜗复合动作电位的幅值 以及听觉神经纤维和内毛细胞对纯音的响应 橄榄耳蜗系统地激活对神经影响的基本依据是 在特征频率特定的频率处基底膜振动灵敏度损失 而且呈现出线性化 在特征频率附近频带 传出刺激突变 速度 强度曲线dB 而且增加了斜率 基底膜振动衰减在50 75dB之间的刺激水平达到最大值 即使在90dB声压级下 也超过了10dB 这些衰减是类似的 并且可以解释为是由那些听觉神经纤维低、中等自发率下响应刺激产生的 与其他耳蜗灵敏度实验操作相反 橄榄耳蜗刺激不能改变基底膜对纯音的频率调谐的锐度或响应相位 另外 橄榄耳蜗神经束的电刺激能增加基底膜对频率远高于特征频率和高强度纯音的响应 这种现象对应的特征以前在基底膜和听觉神经纤维上还没有发现过 关于外毛细胞对基底膜振动的影响的能力 很多人表示怀疑 但这些疑虑都被刺激橄榄耳蜗神经束的演示打消了 它支配着外毛细胞和 型传入神经终端 削弱基底膜对特定频率方式声音的响应 由于传入神经纤维是可以直接影响基底膜的振动的 所以 传出神经对基底膜振动的影响必须由外毛细胞调控就显得令人难以想象 往耳蜗灌注乙酰胆碱 内侧橄榄耳蜗传出神经的神经递质 基底膜响应位移 强度曲线产生灵敏度瞬态衰减和线性化 最大影响在高于特征频率的低中刺激水平 正如预期的那样 灌注乙酰胆碱对基底膜响应的影响类似于电刺激诱发传出神经系统的影响 然而 与传出刺激相反 乙酰胆碱增加了基底膜调谐曲线的带宽 基底膜振动数据 以及在孤立的外毛细胞的体细胞测量到的电活动数据 表明乙酰胆碱的作用由钙离子大量的涌入外毛细胞产生 这反过来又诱导钙离子从细胞内释放 乙酰胆碱同时影响基底膜的振动和外毛细胞能动响应 起效时间以秒延迟 可能对应于复合动作电位阈值传出刺激的“慢效应” 在单独的外毛细胞中 乙酰胆碱产生一个轴向电活动反应的幅值衰减 鉴于人们普遍认为通过外毛细胞的体细胞电活动反应提高了基底膜的振动幅值 所以这是一个令人惊讶的结果 4反向传输电流的力学效应通过将正弦波电流通入中阶并同时提供声音刺激的方式 首次证实了在耳蜗中可以出现反向 传导这些电流能在电刺激频率处产生耳声发射 而且还与声音发生相互作用 产生耳声发射的失真产物 电诱发耳声发射也可以通过原声音调以与频率调谐大体一致的方式和蜗轴基底膜振动方式得到增强 还可以通过低频原声音调得到调制 换句话说 无论是电刺激本身还是电刺激耳蜗振动 都会与正常声音引起的耳蜗振动发生非线性相互作用 事实上 通过发生在一个循环周期上的声音和电刺激之间的相互作用表明 这一活动发生在毛细胞 即力到电的转导位置 外毛细胞是专门有牵连的 因为声学刺激失真产物发射可以通过橄榄耳蜗传出系统的电活化进行修正 其终端只支配外毛细胞 不支配内毛细胞 如果外毛细胞反向转导 无论是电压驱动体细胞电活动还是电流驱动纤毛蠕动 在整个耳蜗力学中起到了重要的作用 那么它应该能诱导Corti器和基底膜的运动 但事实上 在移出的Corti器中 外毛细胞和相连结构对频率高达15kHz的电刺激都显示出能动反应 在电刺激下 网板和基底膜以相反的极性移动 这意味着 Corti器顶端和底端在声音刺激下可以独立移动 与孤立的外毛细胞上研究得到的结论一致 去极化导致外毛细胞缩短 推动网板向前庭阶移动 以及推动基底膜向鼓阶移动 网板位移比基底膜位移大几倍 表明基底膜刚度比网板大 在沙鼠和豚鼠活体耳蜗中 电致基底膜活动已经得到了证实 在沙鼠耳蜗中 电诱发振动与声音刺激产生的振动有很大的不同 特别是表现出在特征频率处只有小的相位积累 表明没有行波产生 一个报道中 通过在豚鼠上进行类似的实验 得到了截然不同的结论 69 基底膜对正弦电信号的响应表现出与声音诱发的响应非常相似的频谱调谐和相位特征 包括在特征频率处超过2周的相位滞后 同样 电脉冲刺激导致基底膜“响声”与同一耳蜗点击声刺激下的响应几乎无法区别 一旦耳蜗受到电脉冲激励 听觉神经纤维的表现与基底膜上看到的 类似于神经对点击音的响应 有惊人的相似 尽管Moxon认为 这种“电声”响应是人为造成的 Nuttall等 69 已经给出了证据 证明它们并不是起源于刺激电极 而需要一个完整的Corti器存在 这看起来好像是生物组织的快速变形 可能是外毛细胞 产生 声压力波因为这些行为显然在各个方面都像听骨链产生的压力波 它们所产生的 压力波在耳蜗流体和基底膜上传播直流电穿过Corti器 在频率大于等于特征频率处 基底膜对纯音的响应产生显著的变化 而在低于特征频率处变化不大 68 正向电流 从前庭阶到鼓阶 增加了基底膜声诱发运动的灵敏度和频率调谐 并使其特征频率上移 相反 负向电流降低了第6期马富银等 耳蜗力学研究进展709灵敏度和频率调谐 并使其特征频率下移 这些影响表明 正负直流电流分别通过加强和削弱外毛细胞的电流传导 调节耳蜗的放大功能 据推测 负向电流的效果和耳蜗内电势下降的效果是类似的 如呋塞米带来的影响 关于耳蜗中注入电流后产生的极性分区走势目前还没有达成共识 无论是基底膜位移朝向鼓阶 69 还是朝向前庭阶 正向电流注入中阶 或前庭阶 都已经有相关报道 然而 在另一份报告中 正向和负向电流进入前庭阶产生朝向鼓阶的位移 68 这些不同结果的一个可能原因是 在正弦电流刺激下 基底膜的弓状区和梳状区沿极性相反的方向运动 从而导致看似矛盾的报告可能反映了不同的径向测量位置 奇怪的是 虽然基底膜对电流脉冲的直流位移响应在弓状区和梳状区也表现出相反的极性 响应的响声和瞬态响应 类似于对点击声的响应 并不出现以径向位置为函数的相位转换 这种没有相位转换的响声响应直接违背了在弓状区和梳状区之间的边界上对正弦电流刺激响应中发现的极性反转 5压缩和其他基底膜非线性的起源由于纤毛位移毛细胞中的感受器电位非线性变化 继电压 位移关系以后 呈现出的抑制和饱和度按照类似于一个二阶玻尔兹曼函数的关系变化 一般情况下 函数表现出抑制或 和饱和产生谐波失真 以及在双音复合刺激下的抑制和互调失真 因为Corti器施加于基底膜振动的机械反馈 出现受控于毛细胞感受器电位或传导电流的幅值的情况 按理说 目前传导过程中的非线性必然导致基底膜振动对应部分的力学非线性 因此 模型包括外毛细胞和基底膜振动反馈回路 经常检测到作为基底膜非线性振动现象根源的力到电的转导 包括在特征频率的压缩非线性增长 以及双音抑制和互调失真 还有其他两个非线性过程 即适应和非线性门控刚度 毛细胞和青蛙球囊中力电转导的表征 可以想象 也在哺乳动物耳蜗基底膜产生非线性过程中起到了重要的作用 然而 外毛细胞中适应和非线性门控刚度的存在证据仍然是不成熟的 而且大多数来自不成熟的耳蜗记录信号 最终 反馈过程本身可能就是一个非线性的起源 在外毛细胞体细胞电活动中 外毛细胞变性满足一个跨膜电压的非线性玻尔兹曼函数 这可以在基底膜振动中引入非线性效应 然而 这种效应可能小于那些源于正常活体条件下向前转导的非线性 耳蜗外毛细胞纤毛和盖膜的非线性力 电转导过程可以视为是一个压电转换过程 2010年 Jiang和Grosh建立了外毛细胞的等效压电转换模型 如图26所示 2011年 Szalai等 18 对描述哺乳动物耳蜗的放大、压缩等非线性的模型进行了综述 文中给出了一种典型的纵向耦合模型 图26外毛细胞等效压电转换模型 16 18 8听觉放大器8 1耳蜗振动放大问题虽然目前Corti器上存在机械反馈已经被确立 但反馈的本质 包括是否涉及生物能量消耗的问题 依然不明确 严格意义上讲 放大的存在只需通过功率通量分析就能得到解决 在这样的分析中 能量沿蜗管的流动可以通过基底膜振动的实验测试幅值和相位计算出来 试图确定功率通量沿耳蜗流动 是否随着波的传播朝共振点而增加 功率通量的增加表明 耳蜗在施加声刺激时向行波增加能量 计算依据来自耳蜗灵敏度的数据 表明基底膜振动的确是生物放大 而在不敏感的耳蜗中没有发现放大 除了功率通量分析 自发性耳声发射的存在表明 生物能可以转换成耳蜗振动 因此 严格意义上讲 可以作为有利于耳蜗放大的直接证据 自发性耳声发射是在缺少声波刺激的情况下 窄带声音连续不断地从内耳发出 无论是自发性耳声发射的偶然性大幅值 还是固有的频谱特性 都争论道 它们不是源于耳蜗内流体的布朗运动 而是代表来自生物能源的独立振荡器能量 因为有证据 虽然都是间接的 证明 自发性耳声发射伴随着相应的基底膜振动 这并不是太牵强的推测 同样的过程引起自发性耳声发射 也参与了听觉刺激基底膜运动的幅值放大 有趣的是 自发性耳声发射不仅被哺乳动物的耳朵播放 而且其他脊椎动物中 如青蛙 虽然既没有基底膜又没有外毛细胞 以及蜥蜴和鸟类 只有基710力学与实践2014年第36卷底膜而没有外毛细胞 也存在自发性耳声发射 在非哺乳动物的脊椎动物中存在自发性耳声发射 导致了这些动物的内耳也有“放大器”的假说 这种放大器的功能是增强毛细胞纤毛的运动 听觉放大器是近十几年来耳蜗力学研究的热点 但总是围绕毛细胞纤毛的力学行为展开 其中往往还会涉及一些马达蛋白等方面的研究内容 2耳蜗放大的增益因为放大或灵敏度增加 由耳蜗放大器提供 基底膜振动随刺激频率、刺激强度以及耳蜗生理条件变化 可以给它的增益一些定义 一个定义的前提是 无论刺激水平高低 基底膜对特征频率纯音的响应都是线性增长的 耳蜗放大器的增益可以被定义为 高刺激水平和低刺激水平的特征频率纯音下的响应灵敏度之间的渐近差异 然而 由于即使在非常高的刺激水平 压缩增长依然普遍存在 它是决定耳蜗放大器增益下边界的唯一可能 这些下边界 在耳蜗中旬部位达到69dB 但似乎在钩状区大幅降低 36dB 这个在钩状区的相对低的值 可能低估了整个正常耳蜗的灵敏度 在耳蜗顶端 增益幅值更加微小甚至实际上是负值 栗鼠压缩响应的增益量达22dB 豚鼠耳蜗线 当豚鼠耳蜗中存在“有源衰减”时 增益为 21dB 目前尚不清楚低 增益是否是由手术损伤导致的还是灵敏度损失引起的还是只是简单地表明在完全正常的耳蜗中 放大较弱 或不存在 这里还需要重复强化一个印象 即耳蜗顶端和底端的耳蜗力学行为是有根本区别的 另一个耳蜗放大器增益的定义 对应于体内和离体之间基底膜对特征频率的响应的最大灵敏度差异 根据这个定义 耳蜗放大器增益在豚鼠耳蜗17 18kHz特征频率处高达78dB 在栗鼠耳蜗9 10kHz特征频率区域则高达81dB 上述耳蜗放大器增益的定义忽略了灵敏度峰值处的频率转移 死后或活体受高强度刺激下 向下移动了约1 2倍频程 以及死亡所带来的一些可能的耳蜗被动属性 如弹性 的改变 因此 我们赞成第3种定义 它解决了这些问题 耳蜗放大器增益高强度和低强度刺激下 或活体和离体下灵敏度函数峰值之间的差 根据这个定义 耳蜗放大器增益 通过位移量的测量 在栗鼠耳蜗9 10kHz特征频率区域为35 58dB 在豚鼠耳蜗17 18kHz特征频率区域为35dB 58 3耳蜗放大的位置耳蜗纵向位置的特征频率映射依赖于耳蜗底端基底膜的最大响应灵敏度频率 表明被动行波在峰值1mm左右底端主动 即放大 波的峰值处具有一个空间包络 这个位置偏移大概反映了一个事实 就是说特征频率位置的幅值是一个放大率的函数 不仅在那个特定的位置 而且在一个更长的耳蜗区域 向更靠近底端的区域延伸 据推测 随着基底膜行波的传播 它从外毛细胞附近收集能量 直到到达并通过对于任意给定的刺激频率下的基底膜被动共振位置 这一想法已经体现在耳蜗数学模型中 通常包括主动单元或底端特征区域的负电阻 放大器单元的空间分布已经通过研究耳蜗病变对螺旋神经节神经元支配相邻的内毛细胞的响应的影响估计出来 灵敏度重大损失发现于许多顶端边缘外毛细胞受损或消失的螺旋神经节神经元位置 这表明 行波放大发生在底端区域特征频率对应的位置 灵敏度和尖锐调谐响应可以从顶端神经元位置到97 外毛细胞损失或损伤区域0 5mm内 以及所有外毛细胞损失区域1 3mm内记录到 这表明 耳蜗放大器跨越在底端到特征频率位置0 3mm之间的区域内Alexander等研究了耳蜗中突触数量、结构和功能的调整规律 通过形态学和生理学手段 研究沿耳蜗蜗轴 分析突触功能的差异 发现每个内毛细胞内带状突触的数量峰值处对声音最为敏感 2012年 Saaid等综述了听觉毛细胞带状突触的组装过程和功能 对钙离子驱动下听觉神经纤维突触转导过程进行了详细的介绍 由于压缩非线性似乎与耳蜗放大有着密不可分的联系 放大的存在 存在的程度以及空间分布可以通过确定变化的耳蜗位置对纯音响应的增长速率来预测 然而 因为文献中只包含了少量基底膜对纯音响应的空间模式数据 因此试图从单个位置记录到的作为频率的函数的基底膜响应灵敏度曲线中获取这样的一种模式是可行的 在基底膜振幅和相位尺度仅依赖于对特征频率的刺激频率比的假设下 基底膜的振幅作为一个距离的函数 从单个基底膜测点测量到的响应数据 满足特征频率对耳蜗纵向位置的映射关系 因此 放大器的空间范围可以通过测量单一位置特征频率附近频率范围内压缩率的响应增长来确定 栗鼠耳蜗9 10kHz特征频率对应的位置 这个频带从低于特征频率1 5个倍频程 延伸到高于特征第6期马富银等 耳蜗力学研究进展711频率1 3倍频程 这个相应的距离 耳蜗映射图斜率为2 5mm 倍频程特征频率 分别离底端1 3mm 离顶端0 8mm的特征位置 产生一个大约2 1mm的完全非线性区域 这个区域的空间范围可以与基底膜对纯音响应的耳蜗功率通量估计值 以及推导的基底膜机械阻抗作为一个距离的函数 与一阶维纳核计算的基底膜宽频噪声响应相媲美 这样的估计表明 在“主动”或“放大”的区域 主要增加了功率通量的发生 以及阻抗实部达到负值 从与特征部位距离超过1 2mm开始反向延伸 已经从豚鼠和栗鼠耳蜗中直接检测到了单一纯音作用下基底膜响应的空间分布 这两项研究中发现 非线性增长或多或少的沿特征位置两侧按对称分布 在豚鼠耳蜗中 基底膜位移的非线性增长被局限在特征位置翼侧1 25mm的区域内 在栗鼠耳蜗中 非线性区域稍长一些 而且随特征频率变化 其范围从15kHz特征频率对应的2mm到5 5kHz特征频率对应的3 5mm 与上面计算的栗鼠耳蜗底端9 10kHz特征频率纯音位置测量到的数据是相符的 图15中豚鼠数据与预期的空间调谐存在差异 当刺激强度在很宽的频率范围内变化时 并不沿着耳蜗转变 然而 这种结果与栗鼠的测量结果是相矛盾的 栗鼠的测量结果与预测结果一致 是一个耳蜗位置灵敏度与频率的函数 4耳蜗放大的细胞基础来自Corti器的反馈增强了正常耳蜗中基底膜响应灵敏度和频率调谐耳蜗放大器 想必涉及到外毛细胞在 向前 转导电流的直接或间接控制下产生的机械力 该过程作为一个实施案例中的耳蜗放大器 称为“体细胞电动性能” 已经取得了众多的关注 Brownell等发现了外毛细胞的纵向变形 体细胞电动性能包括外毛细胞的快速伸长或缩短 分布伴随着其跨膜电位的超极化或去极化 这一长度改变通常被认为是反映了力是由大量的分子马达产生的 但是也可能反映了动刚度的变化 这种马达广泛地分布在基地细胞质膜上 似乎是Prestin分子 一种新发现的蛋白 17 很多文献对马达蛋白的作用、数量分布和工作机制进行了大量的研究 文献 进行了这方面的综述跨膜电压 而不是电流 的改变 通过一个峰值灵敏度为30nm mV的玻尔兹曼函数换算成了长度的改变 在体外 长度随迅速施加的电压的改变而改变 截断频率上限至少高达79kHz 本质上 根据周期特性 即使在大多数哺乳动物耳蜗最高的特征频率区域 这种响应都能足够快地提供力 或刚度改变 潜在地提高了基底膜振动能力 然而 基底膜电容引起外毛细胞交流感受器电位以一个频率增加1 2kHz以上的函数骤降 速率为6dB每倍频程 因此在高频段是非常小的 例如 对于15mV 神经阈值附近16kHz特征频率刺激下为15dB声压级 因此 在这样的频段内 在阈值水平 考虑到基底膜位移为1nm 体细胞电活动性能将显得太薄弱 虽说如果高频带的电活动可以由许多外毛细胞共同产生的胞外电场带动的话 感受器电位随频率的衰变可能会得到改善 但这种机制的影响多年来一直没有弄清楚 2011年 Chen等 70 提出了一个解决这个问题的新机制 假设纤毛顶端振动得到了增强 使用体内光学断层扫描 发现耳蜗顶端的振动在更高的频率达到峰值 另一种可能性是 纤毛转导机制本身的功能是双向的 某些非哺乳动物的脊椎动物内耳可以产生自发性耳声发射 并且其毛细胞可以对纤毛簇“抽动”产生的机械刺激做出响应 这些“抽动”和自发性耳声发射可能预示着放大的存在 以提高纤毛簇对低水平刺激的响应 一个机制可能会涉及肌动蛋白、肌球蛋白和ATP adenosinetriphosphate 活性酶 所有这一切都存在于纤毛中 而且可能参与适应电流对纤毛位移的持续转导 毛囊肌球蛋白的快速移动可以改变纤毛尖端之间的张力 产生运动 2011年 Andrei等 13 发现 在亚纳米尺度 耳中集群纤毛之间的摩擦力可以达到极小值 此外 Szalai等 18 对外毛细胞放大的微观力学模型进行了综述 然而 这是值得怀疑的 肌动蛋白 肌球蛋白之间的相互作用可以足够快 足以在高频率刺激下起到重要的放大作用 基于钙离子之间的相互作用和力 电转导通道 可以出现一个更快的传导机制 但转导通道打开时 由于纤毛簇正向偏移 由于钙离子进入纤毛簇 明显地促进转导的关闭 并且造成负的纤毛偏移 71 当青蛙囊状黄斑被保持在体外时 在一个腔内允许类淋巴液淋湿顶端毛细胞 纤毛表现出高达50nm的自发振荡 并且能够放大增强的位移 消耗代谢产生的能量 72 73 2005年 Dylan和Hudspeth通过对长爪沙鼠离体耳蜗的研究 专门报道了哺乳动物耳蜗中钙离子对非线性放大的驱动作用 文章的结论表明是钙离子驱动了耳蜗的主动过程 支持了耳蜗放大的主动纤毛束蠕动假说 电流驱动“纤毛簇放大器”具有没有受到基底膜外毛细胞低通滤波器影响的优势 降低了在高频段体细胞电活动的电压驱动 这也与观测到的低频712力学与实践2014年第36卷纯音可以调整电诱发耳声发射现象是一致的 假设后者表示的是电到力的操作或反向转导 虽然还没有实验方面的证据证明外毛细胞存在主动毛囊的运动 但可以想象 哺乳动物耳蜗中的耳蜗放大同时涉及纤毛簇力学和体细胞电活动 目前已经提出 前者在一个循环周期基础上能够提高基底膜运动 相反 后者可以通过内侧橄榄耳蜗传出神经系统的活性控制放大器的工作点 然而 就目前来看似乎不太可能 一个快速的纤毛簇放大器可以提高哺乳动物耳蜗基底膜的振动 因为这样的一种机制只有当纤毛刚度在基底膜 Corti器 盖膜组合成的整体刚度中占有重要位置时才有效 现有的证据虽然没有定论 然而指出基底膜刚度 例如 远远超过纤毛束的刚度外毛细胞为0 002 005Nm数量级 5频率特性的放大和起源一个多世纪以来耳蜗力学的根本问题一直是 什么样的机制决定了频率调谐 在当代的术语中 人们或许会问 什么机制决定了耳蜗对声音的响应的频率特殊性和强度依赖关系 以及在低刺激水平下的频率调谐锐度 虽然感受器电流和基底膜运动之间的电 力反馈过程有助于统一和解释一些耳蜗对声音的响应的基本属性 包括非线性的来源 它可能本身并不包括在频率特殊性之中 在一个像耳蜗这样的频率调谐系统中 调谐锐度受到黏性阻尼的限制 通过施加抵消阻尼的力应该能够增加调谐锐度 这样一个在早期的耳蜗力学模型中结合“负阻尼”的计划 在一个受限的耳蜗分区区域内得以成功实施 然而 目前尚未清楚基底膜响应的尖锐调谐是否能够通过一个带反馈回路的模型得到 而本身不包含频率滤波 为了模仿真实的基底膜振动 耳蜗力学建模使用特定的机制 如体细胞电活动 以产生主动力 认为有必要包含频率特定属性以外的耳蜗被动共振 这通常是通过在路径中包括一个二阶共振系统来为基底膜提供主动力 这种二阶共振系统 通常代表公认的盖膜微观力学相互作用 流体和纤毛具有共振频率 定义一个频率 距离耳蜗映射 不同于涉及基底膜被动共振的映射 其他反馈模型没有包括二阶共振 但是相反 假借延迟 引入了频率特殊性 与特征周期 CF成比例 从而沿耳蜗长度方向系统地改变 延迟随距离的变化相当于频率到距离的映射 这样的选择在每个位置上 反馈力按适当的时机施加 以弥补流体阻尼 因此 似乎一个“好的”基底膜振动模型要求不仅要包括反馈 而且要包含一个滤波或其他频率特定的机制 确定适当的反馈施加时间 这方面 值得注意的是 体细胞电活动没有提供内在滤波 静纤毛放大 例如囊状毛细胞的描述 是固有频率所特有的 9总结通过前面一系列的介绍 可以发现 耳蜗力学中尚有很多存在争议的话题 包括最基本的基底膜的共振与行波是否共存、耳蜗和基底膜响应的最小相位特性是否存在等等 此外 也存在大量需要完善的内容 如基底膜顶端对刺激的响应规律等 这需要更新的技术和更先进的设备来完成 一些耳蜗宏观力学中的问题在微观力学部分得到了补充和完善 包括耳蜗频率分析的精确性等 总体上看 宏观力学部分的核心内容是耳蜗的频率选择和基底膜行波 微观力学部分的核心内容是听觉主动反馈和一些特殊的听觉非线性效应等 微观力学部分涉及电生理学、心理声学效应、神经科学和非线性微观力学等内容 比宏观力学要复杂得多 而且近十几年耳蜗力学的发展主要体现在微观力学上 在哺乳动物耳蜗中 听觉神经纤维尖锐的频率调谐完全是由基底膜的振动决定的 有一时期所推测的第二滤波器是没有必要的 除非作为一个微小的辅助手段 在这方面 哺乳动物耳蜗与海龟 也许还有其他爬行动物和鸟类 耳蜗根本不同 在海龟耳蜗中 第二滤波器位于毛细胞中 锐化频率调谐和提高基底膜振动灵敏度 此外 所有特征频率特定的听觉神经纤维非线性响应 包括频率调谐对刺激强度的依赖性 双音速率压缩与互调失真 也与基底膜的运动相关 在耳蜗底端部位 基底膜响应的输入输出函数在特征频率附近高度压缩 3dBdB 这种压缩行为 允许耳蜗将巨大的听觉刺激范围 120dB 通过毛细胞转换到适应转导的振动范围内 30 40dB 许多心理声学现象可能提供了基础 如掩蔽水平向前掩蔽的非线性增长 以及对检测刺激强度水平改变能力的依赖 在耳蜗底端 高灵敏度 高频率选择性 以及基底膜振动非线性是紧密联系的 而且是高度不稳定的 一般根据Corti器的生理状况 以及外毛细胞感受器电位或传导电流来判断 这表明在正常耳蜗中 基底膜响应的灵敏度和频率调谐可以通过Corti器的主动反馈得到增强 即耳蜗放大器 这种耳蜗振动放大 似乎涉及到主动力由外毛细胞直接或间第6期马富银等 耳蜗力学研究进展713接控制自身转导电流产生 并能够操控至哺乳动物听觉的最高频率极限 在耳蜗顶端 压缩非线性振动已经让人想起在底端的情形 目前已经记录到栗鼠耳蜗400 800Hz特征频率区域的振动数据 但是目前尚不清楚 是否有最灵敏的有效数据 可以代表完整的耳蜗属性 在豚鼠耳蜗比较靠顶端的位置 有一项研究报道中描述了一个弱的扩展非线性 但其他研究中发现的都是线性的 这些结果表明 在极顶端的耳蜗位置 主动反馈 耳蜗放大器 起到的作用比底端小 关于耳蜗力学 其他很多重要的问题还没得到解答 什么样的机械转换在干预基底膜运动和内毛细胞纤毛偏转 内毛细胞刺激是否有不同的模式 虽然已有文献建立了双行波模型 但是只是数值计算层面的 确切机理还不是很明确 主动反馈回路在增加基底膜振动过程中 是否在基底膜被动共振基础上包含了额外的调谐单元 耳蜗放大器机制是否真的靠消耗生物能量来提高基底膜的振动 耳蜗放大器是位于外毛细胞的质膜中 还是纤毛中 还是两者中都有 产生自发性耳声发射的机理和基底膜振动放大机理是否相同 什么机制参与了耳蜗放大器增益的传出控制 就现阶段耳蜗力学的发展来看 作者认为最主要的发展趋势 一方面是完善对听觉系统主动反馈机理的研究 揭示耳声对听觉过程的调节机理 另一方面是向解决工程实践问题方向倾斜 包括揭示心理声学背后的生理机制和物理机理 以及类比耳蜗卓越的功能设计出高精密传感器等 在耳蜗微观力学方面 目前还有很多研究引入了三维重建并采用有限元方法进行可视化研究 得到了很多有益的研究结果 74 76 也包括大量的中耳和听觉外周的模型 77 80 但作者认为 要真正揭示听觉主动反馈机理 还是需要结合脑神经科学的研究 目前工业界对声品质非常重视 而由此发展起来的心理声学虽然已经经历了半个多世纪的发展 但由于受到耳蜗力学发展水平的制约 目前并不成熟 很多评价模型带有很强的经验性 背后的生理和物理机理并不明确 包括响度、粗糙度、尖锐度、临界带、掩蔽效应等 都还缺乏确切的生理依据 因此 耳蜗力学应着眼于耳蜗微观力学和脑神经科学相结合 深入揭示目前心理声学中各种听觉规律背后的生理机制和物理机理 更进一步 有必要根据听觉系统的生理特征来建立声品质的评价模型 而不是单纯靠主观评价来实现 此外 由于耳蜗卓越的力学性能 比如前面提到的可以以如此微小的结构实现相差1000倍的宽频响应 并对信号放大4000倍以上 这就有望类比到传感器等产品的设计中 本文系统性地对目前耳蜗宏观力学的研究情况进行了介绍 文中大量参考和翻译了文献 的论文内容主要分布在文章的3 这是一篇非常好的耳蜗力学综述很好地概括了2001年以前的相关研究成果 由于国内关于耳蜗力学的介绍资料非常有限 而耳蜗力学是一个非常重要的力学话题 牵涉了生理声学、听觉科学、神经生理学、心理声学和生物理论等多个领域的核心内容 所以进行一次系统的介绍是非常重要的 文献 的总结已经非常完备但是考虑到从2001年至今 耳蜗力学已经取得了无数新的研究成果 因此笔者选择了主要参照该文献 并补充了大量新的研究成果 对内容的组织形式也进行了重新布局 此外 由复旦大学附属眼耳鼻喉科医院重点建设和维护的中国数字科技馆中的听觉科学相关内容 也对作者完成本论文提供了丰富的数据和图片素材 在此表示感谢 另外 作者还有侧重性地介绍了一些典型的耳蜗力学模型 其中有一维的、二维的和三维的 特别是宏观力学部分 参考文献1HelmholtzH Thetheoryofsound Nature 1878 19 476 117 1182B ek esy ExperimentsinHearing NewYork McGraw 19603TobiasR HudspethAJ Dualcontributiontoampli ca tioninthemammalianinnerear PhysicalReviewLetters 2010 105 11 1181024RoblesL RuggeroMA Mechanicsofthemammaliancochlea PhysiologicalReview 2001 81 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